众所周知，肥胖与多种癌症的发生率升高密切相关。

不知道你有没有想过，肥胖和导致肥胖的原因，二者究竟谁才是促癌的主谋。

近日，由哈佛医学院Lydia Lynch领衔的研究团队，在著名期刊Nature Metabolism上发表一篇重要研究成果[1]。

这项基于小鼠模型的研究发现，膳食脂肪的来源，而非肥胖本身，才是影响肥胖小鼠肿瘤生长的主要因素。在几种肥胖小鼠肿瘤模型中，以猪油、牛油或黄油为原料的高脂饮食，会损害抗肿瘤免疫力，并加速肿瘤生长；而以椰子油、棕榈油或橄榄油为基础的饮食，对同样肥胖的小鼠则不会产生这种影响[1,2]。

这一发现让我们对肥胖与癌症之间的关系有了新认知，也对肥胖者的癌症预防和饮食干预具有重要意义。

脂肪摄入是肥胖发生的主要原因之一。

早在1930年，就有基于小鼠的研究发现，添加黄油的饮食，会增加致癌物诱发肿瘤的发生率。虽然脂肪与癌症之间的关系也发现了近100年，但是鲜有研究探索在肥胖的背景下，脂肪摄入与癌症和抗肿瘤免疫之间的关系。

为了回答上述问题，Lynch团队使用了饮食诱导肥胖的小鼠模型。在小鼠6周龄时，分别喂食常规食物（SFD，13%热量来自脂肪），或者主要来自猪油、牛油、黄油、椰子油、橄榄油或棕榈油的高脂饮食（HFD，45%热量来自脂肪）。10周后，给小鼠皮下注射B16-F10黑色素瘤细胞（B16），并继续指定的饮食直至研究终点。

总的来看，无论脂肪来源如何，喂食HFD的小鼠体重增加明显高于喂食SFD的对照组。出人意料的是，虽然吃以猪油、牛油或黄油为基础的HFD小鼠，肿瘤生长得比饲喂SFD的小鼠更快；但是吃以椰子油、橄榄油或棕榈油为基础的HFD小鼠，肿瘤生长居然与SFD并无差异。

不难看出，以上结果表明，膳食脂肪来源会影响肥胖背景下的肿瘤生长，而且似乎可以将肿瘤生长速度与肥胖分离。简单来说，吃的脂肪类型似乎比肥胖本身，与癌症的关系更密切。

为了更好地研究膳食脂肪如何影响肿瘤生长，Lynch团队重点研究了基于黄油的高脂饮食（促癌能力最强）和基于棕榈油的高脂饮食（虽然导致肥胖但没有观察到促癌）。基于不同的癌症小鼠模型，他们还发现，膳食脂肪来源对肿瘤生长的影响受肿瘤类型的影响，以及短期（接种前仅喂1周）高脂饮食也不会促进肿瘤的生长。

在后续的研究中，Lynch团队先分析了不同脂肪类型饮食对代谢的影响，发现肿瘤生长的差异不是由全身代谢的巨大差异造成的。在分析肿瘤的免疫微环境之后，他们发现膳食脂肪来源是通过调节NK和T细胞亚群，进而影响肥胖背景下的肿瘤生长，并且免疫功能障碍是肿瘤进展的主要因素。

考虑到之前已经有研究描述过肥胖背景下NK细胞会发生显著的代谢变化，而他们也发现了不同脂质饮食会影响NK细胞，因此先将NK细胞作为重点研究对象。初步分析结果显示，黄油高脂饮食和棕榈油高脂饮食对NK细胞的代谢存在不同的影响，而且吃棕榈油高脂饮食的小鼠NK细胞具有抗脂质积累的能力，并能维持强大的代谢和功能反应。

接下来，Lynch团队分析了CD8阳性T细胞受影响的原因，并将研究重点放在了有免疫抑制作用的长链脂肪酸上。在分析脂质代谢产物的过程中，长链酰基肉碱引起了研究人员的注意。尤其是黄油高脂饮食小鼠体内升高的硬脂酰肉碱（CAR18:0）和肉豆蔻酰肉碱（CAR14:0），以及棕榈酸高脂饮食小鼠体内的棕榈酰肉碱（CAR16:0）。值得注意的是，硬脂酰肉碱（CAR18:0）是猪油高脂饮食小鼠体内最丰富的代谢物。

后续机制研究发现，黄油高脂饮食小鼠体内产生的硬脂酰肉碱（CAR18:0），会诱导CD8阳性T细胞线粒体功能障碍，进而削弱CD8阳性T细胞中的IFNγ和GzmB产生，从而导致抗肿瘤免疫力受损。

总的来说，哈佛医学院Lydia Lynch团队的研究表明，促癌的可能不是肥胖，而是导致肥胖的原因——动物脂肪。更重要的是，他们这个研究好还阐明了膳食动物脂肪的代谢衍生物损害NK细胞和肿瘤浸润T细胞的机制，有望为未来的干预提供新思路。